Helmut-Sinzinger-Preis 2024 im Billrothhaus verliehen

Mit einer Bevölkerungsfrequenz von ca. 1 in 250 ist die familiäre Hypercholesterinämie (FH) eine der häufigsten genetischen Erkrankungen weltweit und ein Hauptziel für bevölkerungsbasiertes Screening. Die FH ist eine autosomal dominante Erkrankung. Die Träger zeigen erhöhtes Cholesterin (LDL-C), dass durch heterozygote pathogene Varianten in Genen, die mit dem LDL-Stoffwechsel assoziiert sind, verursacht werden. Genetische Tests ermöglichen die Identifizierung betroffener Personen unabhängig von Lipidanalysen und sind ein routinemäßiges Verfahren bei Patienten mit Verdacht auf FH. Allerdings werden kausale Varianten in FH-Genen bei weniger als 50% der Personen mit Hypercholesterinämie (HC) identifiziert. Hohe Blutcholesterinkonzentrationen können auch durch erhöhtes Lipoprotein(a) [Lp(a)], Partikel die LDL-C ähnlich sind, verursacht werden. Obwohl sie verschiedenen Pathomechanismen folgen, führen sowohl eine Erhöhung von LDL-C als auch Lp(a) zu einem deutlich erhöhten Risiko für arterielle Herz-Kreislauf-Erkrankungen. In einer Kohorte von 392 klinisch diagnostizierten HC-Patienten haben wir die Array-Genotypisierung als kostengünstiges diagnostisches Instrument validiert und es mit den Ergebnissen der „massive-parallel sequencing“ verglichen. Die Sequenzierung identifizierte monogene FH-Varianten bei etwa 45% der Patienten, darunter neun zuvor unbekannte Varianten in FH-bezogenen Genen. Etwa 2/3 dieser Varianten wurden auch durch die Array-Genotypisierung erkannt. Neben der Identifizierung häufiger monogener Krankheitsvarianten in FH-assoziierten Genen ermöglicht die Array-Genotypisierung auch die Berechnung genetischer Risiko-Scores. Es wurden basierend auf Array-Daten genetische Scores für erhöhtes LDL-C und Lp(a) für alle Patient:innen anhand imputierter Genotypen berechnet, was im Vergleich zur standardmäßigen genetischen Testung eine signifikante Steigerung der diagnostischen Rate von 46,6% auf 68,8% erbrachte. Die Integration genetischer Scores, sowohl für LDL-C als auch für Lp(a) zeigte eine prädiktive Identifikation gefährdeter Personen in unserer Bevölkerungskohorte mit einer sehr hohen positiven Vorhersagewahrscheinlichkeit. Dieser Ansatz beleuchtet zuvor fehlerhaft klassifizierte Fälle und betont die bedeutende Rolle von Lp(a) bei der Krankheitsätiologie von HC-Patienten. Die Studie betont die Bedeutung der frühzeitigen Identifizierung von Personen mit HC-Risiko und die Notwendigkeit, polygene Faktoren für umfassendere diagnostische Analysen einzubeziehen. Die Kombination monogener Ursachen und Risikoscores in genetischen Diagnoseansätzen ermöglicht eine präzisere Diagnose und ebnet den Weg für individualisierte Behandlungsstrategien.